伍小军医生的科普号

中山大学肿瘤医院 结直肠科伍小军 姜武 胃肠道间质瘤( gastrointestinal stromal tumor, GIST ) 是消化系统常见的间叶组织来源肿瘤，外科手术是可切除GIST的治疗首选。然而40%~90%的患者在原发肿瘤切除后最终会发生复发和转移[1, 2]，其中最常见的转移部位是肝脏（65%）和网膜（21%），超过50%的患者为单纯性肝转移[1]。据统计，GIST异时性肝转移较同时性更为多见，中位发生时间约12个月，因此在原发肿瘤切除后1年内，应密切监测肝脏变化[3]。但也有个案报道，在原发灶切除术后11、17年发生肝转移[4, 5]，故有必要对GIST患者实行长期随访。2000年之前，手术切除是治疗GIST肝转移的唯一有效手段，术后5年生存率约30%；不能手术切除者，中位生存期仅为18月，罕有生存逾5 年[6]。随着人类对GIST发病机制认识的加深，以及靶向药物伊马替尼、舒尼替尼等的临床应用，GIST肝转移的治疗策略发生了“革命性”改变，单用伊马替尼即可使GIST肝转移中位生存期达到48个月[7]。因此，外科手术结合靶向药物的应用就成了现今临床医生治疗GIST的原则，特别是对于进展期和晚期（复发转移）的GIST治疗的热点。 一、联合靶向药物，创造R0切除，改善生存预后 尽管伊马替尼已成为晚期GIST患者的一线治疗方案，超过80%的患者可以从治疗中获益，但是借助伊马替尼获得完全缓解（CR）的病例极其少见，即使是影像学显示为无活性组织，病理检查仍可以发现肿瘤细胞残存[8]。即使影像学显示CR，一旦停用伊马替尼，肿瘤会在短期内爆发。不仅如此，随着肿瘤细胞二次突变，多数初始治疗有效的患者会在2年左右的时间产生伊马替尼耐药。一旦耐药出现，无论是提高伊马替尼剂量或是转换为舒尼替尼二线治疗，大部分患者疗效欠佳。外科手术联合伊马替尼减少中、高危GIST患者的复发转移，提高生存率已是共识；同时伊马替尼联合外科手术，为GIST肝转移患者创造了R0切除机会，进而提供了长期生存可能。Bauer等[9]报道了90例无法手术的晚期GIST患者经伊马替尼治疗后，13%的患者接受了完整切除；其中17例肝转移患者，6例（35%）最终达到了R0切除。Radkani等[10]诊治了一例伴有同时性巨大肝转移的小肠间质瘤，通过术前伊马替尼有效缩小肿瘤，门脉栓塞增大残肝体积，最终实现R0切除，随访14个月未见肿瘤复发。Xia等[11]研究显示，39例已行原发灶切除的肝转移患者进行随机分配，入组术前伊马替尼治疗+手术+术后伊马替尼辅助化疗的19例患者，均得到了R0切除，1年、3年生存率分别达到100%和89.5%，较之接受伊马替尼单纯化疗组（1年、3年生存率分别为85%和60%）有显著性差异，特别是术前治疗效果欠佳的患者（SD+PD），手术获益更大。 二、严格把握减瘤适应症，切除耐药病灶 对于无法通过手术达到R0切除的晚期GIST患者，伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）是主要治疗手段，然而继发性耐药制约了患者的进一步生存获益。曾有报道，一例GIST肝转移患者在长期接受伊马替尼治疗后，原发病灶消失而转移病灶进展，由此提示即使是同一患者体内，不同病灶之间的耐药情况也不同[12]。Yeh等[13]回顾台湾171例晚期GIST患者的诊治经验，认为TKI治疗以后残存的肿瘤细胞越多，产生耐药的可能性越大。因此，适时地手术切除耐药病灶似乎成了可行的补救措施。 Kikuchi等[14]诊治了一例伊马替尼继发耐药的多发转移GIST患者，在舒尼替尼治疗1年后，部分病灶出现了进展，因为缺乏有效的三线药物遂采取了左肝扩大切除+腹膜减瘤术，尽可能地切除了肉眼可见肿瘤，术后继续舒尼替尼治疗，随访13个月未见肿瘤复发。Raut等[15]将TKI治疗后的患者根据疗效分成稳定、局部进展、广泛进展三类，回顾分析发现，病情稳定和局部进展的患者可以从减瘤手术中获益，术后1年无进展生存率分别为80%和33%，1年总生存率达95%和86%。但是广泛进展的患者手术疗效欠佳，术后中位生存期仅2.9个月。DeMatteo[16]的研究也得到了近似的结果，20例TKI治疗有效的患者术后2年无进展生存率和总生存率分别为61%和100%；13例局灶耐药的患者术后出现疾病进展的中位时间为12个月，2年总生存率为36%；而7例多发耐药患者术后疾病进展中位时间仅3个月，1年总生存率36%。由此可见，严格把握适应症，仍有相当一部分复发转移性GIST患者可以从减瘤手术中获益。 三、姑息切除高危病灶，减少治疗并发症 GIST肝转移患者多需要长期的TKI维持，治疗过程中的并发症影响了患者的长期获益。对于那些存在梗阻、慢性出血，容易发生穿孔或破裂的病灶，在患者基础情况尚允许时行姑息切除，其手术风险和围手术期死亡率都远远低于急诊手术。Pantaleo等[17]介绍了一例胃间质瘤伴有肝脏、腹膜多发转移的患者，尽管在二线舒尼替尼维持治疗下病情无进展，但长期慢性出血导致了中度贫血。患者随后接受了择期原发灶+部分肝转移灶、腹膜结节姑息切除，术后患者恢复平稳，继续接受索坦治疗，随访10个月仍生存。因此，适时借助外科手术，减少患者急性并发症，可以使GIST肝转移患者更好的接受TKI长期维持，进而得到生存获益。 由此可见，虽然随伊马替尼、舒尼替尼等TKI的临床应用，GIST肝转移患者的生存已经得到了极大改善，但耐药和继发突变的存在制约了其疗效。而无论对可切除的GIST，还是进展期和晚期GIST患者（特别是肝转移）来说，外科手术仍是唯一可能提供长期生存的重要治疗手段，因此外科手术与靶向药物的结合开创了GIST治疗的新时代。同时姑息治疗期间适时的外科介入对于提高TKI疗效，减少并发症也有着积极意义。最佳的治疗方案有赖于多学科（MDT）专家根据患者的具体病情共同制定，获得最佳疗效。参考文献略

中山大学肿瘤医院 结直肠科伍小军 综述 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST) 是消化道最常见的间叶组织来源的肿瘤，是一个独立的临床实体肿瘤，有别于胃肠道肌源性或神经源性的肉瘤。1983年Mazur等首先提出GIST这一概念，十年前Hirota等发现了其分子特征。近十年来对GIST的起源、基因表达及突变、免疫组织化学法（免疫组化）检测、组织学诊断及良、恶性的诊断和治疗、预后有了深层次的研究和较快的进展。1．分子生物学进展1.1 组织学定义目前GIST被定义为组织学上富于梭形细胞、上皮样细胞，偶或多形性细胞，呈束状、弥漫状排列，免疫表型上表达KIT蛋白(CD117)、巢蛋白(nestin)以及功能未知蛋白(discovered on GIST 1，DOGl)，遗传学上存在频发性c-kit基因以及血小板源性生长因子受体-α(platelet derived growth factor receptor，PDGFR-α)基因突变，具有广谱生物学行为，可能为起源于cajal细胞或比cajal细胞更原始、向cajal分化的幼稚间充质细胞（间叶干细胞）[1]。Cajal细胞也可以表达CD34，当CD117不表达时CD34阳性具有诊断参考价值。即使CD117和CD34均阴性，镜下符合上述组织特征并排除平滑肌及神经源性肿瘤，也可诊断GIST。有报道蛋白激酶C(protein kinase C-theta，PKC-θ)蛋白对于GIST同样高特异性表达，即使c-kit和PDGFRα基因突变阴性时[2，3]。1.2 基因突变与发病机制GIST的基因突变包括原癌基因c-kit和PDGFRα基因突变。多数GIST发生源于c-kit基因突变，c-kit突变主要发生在近膜区的外显子11(exon11)，然后是外膜区的外显子9(exon 9)、酪氨酸区段的外显子13，14，17(exon13，14，17)也可以发生突变。外显子11突变的GIST可位于小肠，也可位于胃，病理形态以梭形细胞和为混合细胞类型多见。外显子9突变约占3%～21%，外显子9突变主要位于小肠。一般而言，在某个特定的肿瘤中，c-kit突变的位点只有1种，同时存在2种或2种以上不同突变位点的病例极为罕见。c-kit基因突变也存在于小于1cm的、偶然发现的GIST中，而对该突变在这些GIST进展中的早期致癌作用有争论[4]。由于有相冲突的结果，c-kit突变的预后作用还不清楚。从最近数据显示，约8％～50％的大肿瘤GIST中可观察到典型的突变，突变频率约35％，远高出以前的报道 [5，6]。近35%的c-kit突变阴性的GIST存在PDGFRα基因的活化突变，可能是GIST发生的另一原因，尤其是在c-kit突变阴性的肿瘤形成过程中起重要作用。PDGFRα的突变有功能获得性，也有非功能性，突变不仅在肿瘤组织中，也可发生于正常组织中。PDGFRα突变主要位于外显子12和18，这与c-kit突变是相排斥的，GIST有PDGFRα突变就无c-kit突变。PDGFRα的突变大多发生于胃，且病理形态以上皮和混合型细胞为多，恶性程度较低[7，8]。c-kit和PDGFRα基因均无突变的GIST约10%～15%，即“野生型”GIST，其发生机制不明。有学者认为在这些GIST中，虽无c-kit基因突变，但酪氨酸激酶已被活化。1.3 生物学行为在GIST概念提出的早期，许多文献认为GIST分良恶性。但随着临床中发现，被认为良性的GIST也可发生复发或转移，良恶性的划分方法被多数学者摒弃。目前认为GIST无绝对良性，是一种具有潜在恶性行为的肿瘤，其生物学行为难以预测，最有价值的参考指标是肿瘤的大小、核分裂指数和解剖位置。自Fletcher提出的分级标准在临床上广泛应用，肿瘤大小和核分裂数仍是判断GIST恶性程度的最公认的指标。近几年来的研究发现肿瘤部位也是预测原发GIST切除术后复发的独立因素，不同部位的GIST在相同的肿瘤大小和核分裂数下，恶性程度并不完全一致(小肠GIST术后复发率最高)，又提出了结合GIST发生部位的新分级标准，并逐渐被临床医生接受[9-11]。研究发现，不同的基因突变位点也是GIST的恶性相关因素，c-kit外显子9和11突变的GIST术后复发率较高，而野生型的复发率居中[12]。细胞凋亡调控基因IGF和IGFR是近年来肿瘤学研究的热点，Bracconi等[13]报道有胰岛素样生长因子1和2(Insulin-like growth factor 1/2，IGF1和IGF2)表达的高危GIST术后具有更高的复发率。国内王林等[14]报道良性组、低度恶性组和恶性组之间IGF1和IGF2的阳性率存在显著性差异，认为IGF表达高提示增加了恶性潜能。总的来看，诸多可能的影响因素中，核分裂计数是预测肿瘤恶性危险度的最好指标，结合肿瘤大小和部位综合判断将能更准确预测GIST的恶性程度。随着新的分子标志物还会不断被发现和完善，GIST的生物学行为将得到进一步了解。虽然我们较一致认为所有GIST为潜在恶性肿瘤，但现在这种一致又可能会随进展改变。2．临床进展2.1 术前活检GIST的诊断通常在术前活检或急诊手术时获得。当没有得到组织学样本，特别是小的黏膜下肿瘤在内窥镜活组织检查时不能获得时，最终应考虑经腹手术活检。传统观念一直认为GIST由于活检存在引起肿瘤的破溃及扩散的可能，因此多不主张活检。但随着有效靶向药物伊马替尼的出现，在估计肿瘤无法切除时，可行经皮穿剌活检和术中冰冻切片活检。活检可为明确诊断或检测c-Kit及PDGFRα为下一步的伊马替尼治疗提供病理学及用药依据[15]。NCCN2007年版的指南认为:只要是为避免外科手术所引起的功能损害，就可以考虑行活检后用伊马替尼治疗。虽然反对意见仍旧存在[16]，越来越多的外科医生已开始慢慢接受并应用术前活检。2.2 外科手术治疗由于传统化疗和放疗效果极差，一般疗效低于5％，手术切除是GIST唯一的治愈方法。首次手术必须完整切除肿瘤，术中必须遵循无瘤操作原则行非接触性手术切除，以及防止瘤体破溃和获得阴性切缘（R0切除）。由于GIST很少有淋巴结转移，且许多回顾性研究提示淋巴结清扫并不能提高生存率和减少复发率，而且还没有报道指出GIST有跳跃式的淋巴结转移，所以对GIST进行手术并不主张常规扩大切除或区域淋巴结清扫[17，18]。切缘阳性（R1切除）的患者是再次手术，还是伊马替尼辅助治疗也有争论。 微创手术包括腹腔镜内切除和腹腔镜与内镜联合切除技术的采用还有争议。国内外学者已经在这方面进行了尝试，据文献报道，腹腔镜手术平均手术时间和平均住院时间明显短于开腹手术，长期随访复发率与传统开腹手术基本相同[19，20]。但2005年欧洲肿瘤内科学会提出为了避免瘤体破裂、腹膜播散、术后腹膜转移的高危险性，建议仅当瘤体≤直径2 cm方可考虑选择腹腔镜手术切除[18]。故临床工作中应该根据患者的实际情况来决定手术方式。肿瘤整块切除（en-bloc）的争论点在于安全边缘，亦即距离肿瘤多少厘米才合适，因为尚要考虑手术合并症、术后功能、病人耐受等问题，手术范围要恰如其分，所以不同部位，其选择不同。如果肿瘤侵犯或浸润邻近器官，为了能完整切除肿瘤不宜勉强分离，只能作联合脏器切除。如已有腹腔播散，多脏器切除意义不大，有的学者认为只要切除干净，联合脏器切除和局部切除的术后局部复发率相似，多脏器切除的总生存率还降低了。更有人提出切除大网膜或腹膜剥离以求手术彻底。2.3 靶向治疗随着伊马替尼(Imatinib)和舒尼替尼(Sunitinib)分别成为GIST的标准一、二线治疗药物，GIST已成为实体肿瘤靶向治疗的一个典范。由于伊马替尼对晚期GIST高度有效，现在对切除原发GIST后用伊马替尼辅助治疗的几个Ⅲ期试验已开展。除伊马替尼和舒尼替尼，NCCN指南并未推荐其它药物用于GIST治疗。2.3.1伊马替尼治疗晚期/进展期GIST在伊马替尼出现前，GIST的预后很差，大部分研究的中位OS只有9~18个月，即使完全切除病灶，治愈的机会几乎也是零。伊马替尼的采用，已经梦幻般的改变了对放、化疗抵抗的GIST复发、转移的自然历史。伊马替尼已成为晚期/进展期GIST患者新的标准治疗方法。根据北美S0033和欧洲EORTC62005的结果[21，22]，NCCN指南推荐晚期/进展期GIST的初始剂量为400mg/d，应持续运用伊马替尼治疗直到疾病进展或不能耐受，即使获CR的患者。当耐药出现后，可考虑调整剂量至800 mg/d。值得注意的是，尽管c-kit外显子11突变的患者对伊马替尼更为敏感，但药量调整在这部分患者并无明显益处；而c-kit外显子9突变的患者，通过伊马替尼增量却可明显地获益 [15]。但对于首选调整伊马替尼剂量还是直接换用舒尼替尼，尚存在争议。通过对c-kit、PDGFRA等基因突变类型的检测，对进展期GIST的药物治疗将更有针对性，尽可能减少原发耐药的比例。多项研究表明，对于进展期GIST患者经TKI制剂新辅助治疗后，手术治疗效果是肯定的 [23-26]。NCCN指南也强调了应用伊马替尼进行新辅助治疗，部分患者可能获得手术治疗的机会。目前认为新辅助治疗后没有广泛进展，都应积极行手术治疗。即使局部病灶出现进展(继发耐药)者也应积极手术。当然合并出血、穿孔、梗阻等情况，有急诊手术指征。新辅助治疗后的最佳手术时机也有争论。由于继发耐药通常出现在伊马替尼治疗后2年左右，手术通常应在伊马替尼治疗2年内进行。大部分学者推荐行伊马替尼治疗后疾病稳定或缓解6~12月后才能考虑手术治疗，即最大效应出现后再手术，但临床中很难判断最大效应点，多数外科医生强调能切除时尽早切除，以免耐药后手术效果差，甚至耐药爆发而失去手术机会。对进展期GIST患者也可尝试服用靶向药物的同时行介入、射频等局部治疗。笔者有一患者，在伊马替尼600mg/d治疗耐药后加上介入栓塞治疗，病灶有轻度缩小并再稳定了4个月。如果发生肝转移，完整切除原发灶和转移灶是首要原则，不可切除的根据具体情况考虑联合射频和肝动脉栓塞等局部治疗。2.3.2伊马替尼辅助治疗原发GIST虽然大约85%的原发GIST患者可接受根治性手术切除，但术后2年内复发率高于50%，5年生存率在50%左右[27]。如何降低根治性切除术后的复发率一直是GIST治疗领域的难点和热点。尽管是否常规应用伊马替尼作为GIST术后辅助治疗尚无定论，但在高复发风险的患者中应该用伊马替尼辅助治疗。由ACOSOG、EORTC和SSG/AIO带领的3个大型国际Ⅲ期试验正在进行中。美国ACOSOG的Z9001试验显示，用药组一年生存率达97%，而对照组83%。亚组分析中，肿瘤＞6cm的中高危人群差别显著，应用伊马替尼进行术后辅助治疗可使患者在RFS上获得更明显的受益(96%vs 67%~86%)[28，29]，因此术后辅助治疗已成为共识。国内詹文华教授组织的国内16家单位的伊马替尼辅助治疗得到同样的效果[30]，国外报道的历史对照资料也提示辅助治疗的重要性[31]，所以对术后高危患者应用辅助治疗是正确的。尽管瞩目，但这些结果仍是初步的，伊马替尼辅助治疗是否成为目前的标准选择还没完全被接受。伊马替尼辅助治疗的最佳持续时间仍不知道，SSG/AIO试验的随机1年和3年治疗可能有助于探清持续时间问题。62024试验用2年的持续时间治疗将为该问题提供重要的信息。由于有比大小和核分裂数更优的预后因子，对术后复发影响更大，辅助治疗进一步的研究是要如何选择患者，这至关重要。如低核分裂数(≤5个/50HPF)的胃的大肿瘤(包括＞10cm)现在也被认为具较小的复发风险(≤10％)，可能不需要辅助治疗；而肿瘤＞5cm或核分裂数＞5个/50HPF、＜5cm但高核分裂相的十二指肠肿瘤和小肠肿瘤可能要建议使用伊马替尼辅助治疗。这需要进一步的meta分析。2.3.3 伊马替尼疗效评价伊马替尼疗效评价的检查多采用CT和PET/PET-CT。一般首选CT，但伊马替尼起效时间多为3~6个月，中位时间为约4个月，CT发现肿瘤缩小的中位时间也需要3~4个月，而PET能够在数小时或数天内检测出肿瘤对伊马替尼的反应，常与临床症状的缓解相一致，所以认为在治疗前后2~4周进行PET/PET-CT检查以评估疗效更优。目前临床中多在进行靶向治疗前和治疗后1月左右即进行CT评估，并建立患者个体化的影像资料以利于后续对比，此后每3月为一检查周期，当症状或体征加重时应及时复查。当连续2次CT结果未提示有进一步改善，提示伊马替尼治疗已达到最大效果，此时为较合适的手术时机。目前Choi标准已基本取代了以前常用的RE-CIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)标准，后者主要通过CT测量肿瘤直径的改变进行评估，但并不能很好地反映TKI的疗效；而Choi标准则综合了肿瘤直径和肿瘤密度(CT值)判断TKI疗效，能更好地与PET的结果对应、预测疾病的进展和生存[32，33]。2.3.4 伊马替尼耐药研究无论晚期还是术后GIST的伊马替尼，虽然大部分患者初期治疗有效，但都存在耐药。GIST对伊马替尼的耐药有原发性和继发性耐药。原发性耐药少见，即治疗的最初的6个月即出现肿瘤生长，为10%～15%，伊马替尼原发性耐药可能与GIST的发生机制有关。B2222试验也显示野生型GIST、c-kit外显子9和PDGFRα外显子18(D842V)发生突变患者易出现原发耐药。继发性突变导致原发性耐药相对少见，约10%原发性耐药者是由于在原有c-kit或PDGFRα突变基础上出现新的突变所致[34]。部分学者认为可能存在无需激酶参与的KIT活化通路。继发性耐药发生在治疗6个月以后，约50%初始对伊马替尼敏感的GIST患者用药2年后会出现继发性耐药现象。其发生的主要原因为获得性的继发c-kit或PDGFRα基因突变。继发性突变位置多位于从c-kit编码的ATP结合位点或KIT激酶活化环附近，这些继发性突变改变了KIT构造，使伊马替尼结合位点隐藏，从而发生耐药。继发性突变主要发生外显子11突变的GIST，而外显子9突变的GIST相对少见。研究[35]显示，73%对伊马替尼耐药的GIST出现新的突变，新的突变主要是酪氨酸激酶区域发生错义突变，主要突变位点位于c-kit外显子13、14、17或18。Bauer等[36]认为KIT异常活化是伊马替尼继发性耐药的另一个重要原因。Burger等[37]发现长期口服伊马替尼可通过上调细胞表达ABC转运蛋白ABCG2和ABCB1，使细胞药泵表达上调，从而促使细胞内伊马替尼排出，可使细胞内伊马替尼浓度降低50%以上。Tarn等[38]发现伊马替尼GISTs存在胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）的扩增，针对IGF-1R的治疗有可能为GIST，特别是对伊马替尼不敏感的GIST的治疗提供新靶点。其他机制如血浆糖蛋白酸以及多药耐药基因表达增加均可能与伊马替尼耐药有关。目前数种对伊马替尼耐药的GIST可能有效的药物(Sunitinib，Nilotinib等)正在研究或临床试验之中。新一代TKI制剂的特点是多靶点作用，通常具备一定的抗新生血管生成能力。舒尼替尼能显著延长伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST患者的无进展生存期，提高总缓解率[39]。然而舒尼替尼的副反应较伊马替尼多，可能导致高血压、心功能和甲状腺功能损害等伊马替尼不会出现的不良反应，但总体上患者仍然耐受良好。2006年1月美国FDA批准了舒尼替尼作为伊马替尼耐药的进展期GIST治疗的二线用药，2008年6月舒尼替尼也已在我国正式上市。此外，蛋白激酶抑制剂PKC-412、海洋生物提取物ET-743等在进展期GIST的应用也在进一步研究之中。2.4 基因检测目前无论从诊断到治疗，再到预后的评价方面，越来越强调GIST患者基因突变类型检测的重要性。进行基因检测，特别是免疫组织化学结果不能确立时，或明确CD117阴性的病例，或诊断家族性GIST，评价小儿的GIST时更显重要；根据发生突变的基因位点不同，临床的酪氨酸激酶抑制剂的选择、治疗反应和预后也不同。比如c-kit外显子9、11突变情况的检测，是目前预测伊马替尼耐药最重要的指标。临床中发现伊马替尼在c-kit外显子11突变的患者中客观缓解率及PFS均显著高于野生型及外显子9突变患者，NCCN也推荐外显子9的患者开始即使用伊马替尼800mg/d进行治疗；同时GIST的基因型有利于手术的选择，既然伊马替尼对野生型GIST的疗效比外显子11突变外显子9突变者的都低，该类患者应早期手术切除；即使在CD117(+)的GIST中，c-kit外显子11突变者一般对伊马替尼敏感，外显子9Ala502_Tyr503突变以及PDGFRα外显子18Asp842Val突变者对伊马替尼不敏感[34，40]。总之，基因检测带给我们的信息越来越多，所有GIST患者都应进行基因检测。CD117阴性和临床高危和恶性、复发转移的GIST的患者，基因检测更是必不可少，以便指导今后治疗和评价预后。但国内由于条件限制，基因检测普及率过低，影响了GIST患者治疗规范和病例的统计，推广GIST基因检测的刻不容缓。蛋白组学特征标记物除前述的CD117、巢蛋白(nestin)、功能未知蛋白(DOGl)和蛋白激酶C(PKC-θ) 蛋白外，有报道总结p53、p27、Ki-67、Bcl-2蛋白家族的Bax、高迁移率族蛋白-1 (HMGB-1)、基质金属蛋白酶2(MMP2)、环氧合酶-2(COX-2)、热休克蛋白(Hsp)90、碳酸酐酶相关蛋白(CA-RP)、抗人端粒酶逆转录酶抗体和转录因子E2F1可能与GIST的预后相关[41]。3. 展望目前关于GIST的研究取得了很大的进步， 作为一独立的临床实体肿瘤，虽然其概念己较明确，发病机制有了初步了解，对治疗有了较快的认识，得到较好的疗效。但依然存在许多问题，其组织学来源和基因突变有待进一步研究，免疫组化标准、良恶性判断、病理临床分期、生物学行为的评价和治疗、预后的判断等有待形成规范。小儿的GIST报道不多，也有待进一步研究。在GIST以首选外科手术的综合治疗中，特异性靶向性药物的应用有广阔的前景，但其治疗规范尚需进一步总结， 其潜在作用、最佳剂量、最佳时限和耐药性问题仍是今后研究的重点。患者血药浓度水平的检测为指导用药的研究也是一新热点。有学者提出依据RNAi原理，针对GIST新的靶向基因治疗方案并且有可能与酪氨酸激酶抑制剂组成联合治疗方案，同时在蛋白水平和mRNA水平抑制c-kit基因，可能会产生理想的治疗效果。参考文献（略）

直播时间：2022年09月20日18:23主讲人：伍小军主任医师中山大学肿瘤防治中心结直肠科问题及答案：问题：因为肿瘤变大，现在改吃二线药，可以去你们医院做基因检测吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：服用舒尼替尼一个月脸色发黄，没有食欲，需要减药吗问题：在服伊马替尼药期间复发，复发后12公分左右，医生说换吃药观察肿瘤问题：用伊马替尼2年复发视频解答：点击这里查看详情>>>问题：教授小肠间质瘤间咳嗽发烧还可以正常吃药吗？问题：教授你好，小肠间质瘤可以吃鸡蛋吗，会加快复发吗问题：教授妈妈是小肠间质瘤，奶粉店营养师说别再吃鸡蛋了，说长瘤的人吃了容易复发是吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：小肠间质瘤根治性切除，但是肝转移肿块没切除，服药伊马替尼400毫克两年，肝转移肿块4厘米长到6厘米问题：间质瘤术后付伊马替尼两年，肝转移肿块从4厘米增大到6厘米，伊马替尼加量吗？问题：间质瘤术后肝转移首选手术吗？问题：术后服药伊马替尼400毫克两年，间质瘤肝脏转移从4厘米长到6厘米，首先加量伊马替尼600毫克，换二线视频解答：点击这里查看详情>>>问题：老师你好，我是小肠外间质瘤手术后十个月患者高危，格列卫辅助治疗，血压90/60，怎么处理？谢谢问题：老师你好，我是小肠外间质瘤手术后十个月患者，基因突变是9，核分裂像是6，肿瘤3公分，高危，格列卫辅助视频解答：点击这里查看详情>>>问题：我想问血药浓度多少是合适的视频解答：点击这里查看详情>>>问题：伍教授：您好！胃间质瘤术后9个月中危，11突变吃伊马替尼8个月4颗，测血药浓度811，不达标怎么办？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：小肠间质瘤5.8公分，核分裂小于5，已手术根治切除，无破裂。请问，发现肝囊肿会发展成转移间质瘤吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：间质瘤伊马替尼耐药造成贫血停药三个月，肿瘤比之前大9公分，目前服用索坦9天，黑便，药物无效吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：服用伊马替尼，小便颜色呈褐色，是吃药的原因吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：肠间质瘤刚做手术一个多月了，基因检测17突变，接下来必须服第三线药吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：空肠间质瘤，肿瘤大小4.5公分，核分裂小于5，基因突变11，Ki67百分之一，请问需要服药多久？问题：小肠间质瘤伊马替尼治疗以后复发，目前有出现肝转移，不知道能否有再次手术的机会呢？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：现在患者基本不怎么吃饭，每天2-3顿安素肠道营养液，请问这样合适么问题：患者目前没有食欲，脸色发黄，血小板减少，请问是不良反应么，需要减药或者停药吗问题：医生您好，胃肠道间质瘤手术两年后复发，外科医生不建议再次手术，现在服用舒尼替尼每天3颗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：我妈是小肠高危间质瘤，中秋节后去广州给你看了，过几天要吃药了。好担心吃了药有反应！问题：伍教授你好视频解答：点击这里查看详情>>>

疫情期间，如何进行GIST患者的治疗？ 引言 自2019年12月以来，全国都在新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎的阴霾笼罩下。作为一种新出现的冠状病毒，新型冠状病毒的潜伏期长且易传播，可攻击人体的多个系统，严重可导致死亡。目前关于新型冠状病毒肺炎的防治工作取得了重大进展，包括快速诊断试剂的投入使用、疫苗的研发、抗病毒方案的探索等。然而，目前尚无针对新型冠状病毒的特效药，做好防护是重中之重。慢性病患者较一般人群更易感，作为慢性病之一，胃肠道间质瘤患者如何安全的度过疫情期？ 等待手术治疗的GIST患者 新诊断的GIST患者：如果可以达到肿瘤完整切除(R0切除)，可以和医生充分讨论手术的最佳时机，在不延误治疗的情况下适当推迟手术时间，以避免住院带来的感染风险增加；如果手术等待时间过长，担心肿瘤进展，有病理确诊的患者可和主诊医生商议是否进行伊马替尼的术前用药。 接受术前伊马替尼治疗的GIST患者：伊马替尼术前治疗通常为6-12个月左右，伊马替尼治疗期间，GIST患者可以和医生充分讨论伊马替尼疗效评估的时间以及随访的频率；确定手术的最佳时机，随访期间需做好个人防护(参考本文最后一部分)。 接受伊马替尼治疗的GIST患者 世界卫生组织(WHO)指出，依从性是慢性病治疗疗效的关键因素之一。据估计，在发达国家，慢性病长期治疗的总体依从性约为50%，而在发展中国家则更低。格列卫(伊马替尼)的出现，极大的延长了GIST患者的生存时间，多项研究显示，伊马替尼的服药依从性仅为70-75%。GIST患者应认识到依从性的重要意义，规律服用伊马替尼。与其他慢性病一样，GIST患者依从性也是管理的重点。 规律服用伊马替尼降低疾病进展风险：格列卫(伊马替尼)出现前，晚期GIST患者中位生存时间只有19个月，对常规放化疗基本无效。而格列卫的问世，彻底打破这一僵局，改写了指南。对于转移复发/不可切除GIST，伊马替尼至今仍是不可替代的一线治疗药物。B2222试验结果提示，伊马替尼可将晚期GIST患者中位总生存时间提高至57个月，即患者的生存期延长了3倍。可以说，伊马替尼是针对转移复发/不可切除GIST患者黑暗中的一束曙光，它彻底改变了GIST的常规诊疗模式。然而，晚期患者服用伊马替尼的依从性差强人意。因为伊马替尼治疗后，很快就会获得临床反应，给患者一种幸福感，并给患者一种不再需要严格坚持治疗的印象。然而，格列卫治疗晚期G IST的BFR14研究结果提示，中断伊马替尼治疗能够导致转移性疾病的快速进展。中国学者的研究也证实了这一点。因此，晚期GIST患者一定要规律服药，尽量避免疾病进展。 规律服用伊马替尼预防GIST复发：在辅助治疗情况下，保证伊马替尼的服药依从性可能更加困难，因为接受辅助伊马替尼治疗的患者在肿瘤切除后通常不会出现明显的疾病症状。虽然GIST患者术后5年生存率较高，但随着发病时间的延长，70%-90%的GIST患者最终会复发，仅10%无瘤生存。而且GIST一旦复发，患者的生存期大大缩短。截至目前，伊马替尼仍是GIST患者术后辅助治疗的唯一药物。格列卫ACOSOG Z9001研究提示，格列卫停药后患者复发率升高。PRTSIST-5及中国福建协和研究显示，格列卫治疗≥5年，GIST患者的5年无复发生存率和总生存率均可达90%以上。多项研究显示，GIST复发显著增加患者就诊和住院风险，服用伊马替尼且依从性良好的患者，出现复发的概率显著低于依从性差的患者。 新型冠状病毒疫情期间，更需规律服用伊马替尼：在新型冠状病毒疫情期间，应尽量减少就诊和住院，最大程度的降低感染的风险。因此，规律服用伊马替尼降低复发和疾病进展减少就医频率的意义更加凸显。建议GIST患者关注自己常规诊疗医院的官方网站和微信平台，查看是否有线上诊疗服务，和自己的主管医生保持联系，确定是否有复诊的必要性，但是对于出现发热、感染、消化道出血或穿孔等紧急情况，要及时就诊，避免延误治疗。如果患者有免疫功能低下，可适当使用提高免疫力的药物。 GIST患者医院复诊的准备和注意事项 去复诊前：提前了解，做预约准备 事先网络或电话了解拟就诊医疗情况，做好预约和准备，熟悉医院科室布局和步骤流程，尽量减少在医院的看诊时间； 提前准备复诊需要带给医生的资料信息及相关物品(一次性医用口罩、便携免洗洗手液或湿纸巾、一次性手套、纸巾等)。 去医院路上：全程佩戴口罩，保持安全距离 患者与陪同家属应全程佩戴医用口罩，尽量避免乘坐公共交通工具； 如需乘坐公交、地铁，应注意：尽可能不要触碰座位、扶手、车门、扶杆等公共用品。一旦触碰后，不要直接接触口、眼、鼻，避免接触传播； 如乘坐私家车，应注意：适当增加开窗通风次数，保持良好手卫生习惯，避免直接用手触碰口、眼、鼻，到达目的地后及时洗手； 随时保持手卫生，准备便携免洗洗手液或湿纸巾； 尽量避免用手接触口眼鼻，打喷嚏或咳嗽时，用纸巾或左手肘窝处遮住口鼻。 医院内：避免触碰物体，尽量减少停留时间 患者与陪同家属在医院内均应全程佩戴医用口罩； 自助取号更快捷，尽量避免到发热门诊、急诊等科室； 在医院中，人与人之间尽可能保持距离至少1米，尽可能减少在医院停留的时间； 接触医院门把手、门帘、医生白大衣等医院物品后，尽量使用手部消毒液，如果不能及时手消，不要接触口、鼻、眼。医院就诊过程中，尽可能减少医院停留时间； 取药时避免在人员聚集的地方等待，询问药房是否开放了药物邮寄服务和医院其他疫情期间的便民服务。 回家后：做好个人卫生管理 患者返家后，应合理处理使用过的口罩； 流动水认真洗手，取适量洗手液或肥皂均匀涂抹双手，认真搓洗至少20秒； 外出衣物尽快清洗，必要时可以煮沸消毒，或使用含氯消毒剂等浸泡消毒(按产品使用说明书进行)。 总之，疫情期间，GIST患者不必过于担心和恐慌，首先注意防护，重点是坚持用药、及时就诊和复查的依从性；有问题，尽量及时通过网络或线上就诊系统、门诊和主治医生保持沟通。